Clinical Chemistry - 07 Lipids and Lipoproteins

          CLINICAL CHEMISTRY   LIPIDS & LIPOPROTEINS   OUTLINE  •   Lipids  o   Fatty Acids  o   Phospholipid  o   Cholesterol  o   Triglyceride (TAG )  •   Lipoproteins   o   Lipoproteins (LPP)  o   Apolipoprotein  o   Major Lipoproteins  o   Chemical Composition of LPP  o   Minor Lipoproteins   o   Abnormal Lipoproteins  •   Lipid Transport & Lipoprotein Metabolism   o   4 Major Pathways  o   Exogenous Pathway  o   Endogenous Pathway  o   Intracellular Cholesterol  Transport Pathway  o   Reverse Cholesterol  Transport Pathway  o   Enzymes in Lipoprotein  Metabolism    •   Disorders associated with Lipids and Lipoproteins  o   Familial Hypercholesterolemia  o   Familial Dysbetalipo- proteinemia  o   Abetalipoproteinemia  o   Hypobetalipoproteinemia  o   Niemann-Pick Disease  o   Tangier Disease  o   Lipoprotein Lipase (LPL)  Deficiency  o   LCAT Deficiency  o   Tay Sachs Diseases  o   Anderson’s Disease  o   Sitosterolemia  o   Fredrickson-Levy  Classification of   o   Hyperlipoproteinemia   LIPIDS  •   They are commonly referred to as fats, composed mostly of carbon-hydrogen bonds.  o   Composition are hydrocarbon chains  •   They are the sources of fuel and provide stability to cell membrane. (lipid bilayer)  o   Triglycerides and fatty acids undergo lipolysis which undergoes gluconeogenesis to form energy  o   Lipid bilayer - composed of lipids such as phospholipids and cholesterol  •   Important in diagnosis of atherosclerosis (deposition of fat in major blood vessels which may damage blood vessel tissues leading to acute myocardial infarction)  •   Forms of lipids (according to abundance):  o   Phospholipids - most abundant  o   Cholesterol  o   Triglyceride  o   Fatty acids  o   Fat-soluble Vitamins  ▪   Vitamin A, D, E and K   FATTY ACIDS  •   Monomer/building block of lipids  •   Simple linear chain of carbon-hydrogen bonds that has a carboxyl group and methyl group on each end.  •   Found as constituent of phospholipid or triglyceride.  •   Mainly derived from hydrolysis of triglyceride (adipose tissue)  •   Mostly bound to albumin (esterified)  •   Small amount is found in plasma (unesterified)  •   Additional source of energy  •   Provide substance for conversion to glucose (gluconeogenesis)     CLASSIFICATION OF FATTY ACIDS  •   Based on number of carbon atoms :  o   Short Chain : 4-6 carbon  o   Medium Chain : 8-12 carbon  o   Long Chain : >12 carbon  •   Based on the presence of double bonds :  o   Saturated Fatty Acids  o   Unsaturated Fatty Acids  •   Saturated Fatty Acids :  o   No double bonds  o   Ends with “-anoic acid”    •   Unsaturated Fatty   Acids   o   With one or more double bonds  o   Ends with “-enoic acid”  o   Configuration :  o   Cis   – hydrogen molecule of carbon atoms with double  bond is on the same side  ▪   Forms a kink (bend)    o   Trans  - Hydrogen molecule of carbon atoms with  double bond is on the opposite side    PHOSPHOLIPID  •   aka conjugated lipid  •   The most abundant lipids derived from phosphatidic acid  •   Originated in the liver and intestine  •   Amphipathic lipid  containing:  o   Two fatty acids  (hydrophobic/non-polar tail)  – interior  of membrane; hydrocarbon chain  o   Glycerol backbone  (hydrophilic/polar head)  – extend  to the exterior; found intracellularly or extracellular  •   Major component of cell membrane (lipid bilayer)  •   RV : 150-380 mg/dL  o   CF : 0.01 (g/L)         

          FORMS OF PHOSPHOLIPIDS  •   Phosphoglyceride  (70-80%)  o   Phospholipid with glycerol backbone and an alcohol group attached on the phosphate group  o   Most abundant type of phospholipid in cell membrane  o   Essential for lipoprotein structure (for transporting lipid)  o   Lecithin/Phosphatidyl choline  (70%)  ▪   Most abundant  ▪   Phosphoglyceride with choline linked to the phosphate group  ▪   Measured in ratio with sphingomyelin to assess fetal lung maturity in amniotic fluid  o   Cephalin/Phosphatidyl ethanolamine  (10%)  ▪   Ethanolamine -  alcohol group  o   Phosphatidyl serine  ▪   Serine -  alcohol group   o   Phosphatidyl inositol  ▪   Inositol -  alcohol group   •   Sphingomyelin  (20%)  o   Phospholipid with sphingosine backbone  o   Component of cell membranes (RBC, brain, nerve tissues)   o   Reference material during 3rd trimester (Fetal Lung Maturity)  – constant concentration than lecithin  PHOSPHOLIPIDS  •   Rarely measured in the laboratory  o   Phospholipids are not atherogenic (can cause atherosclerosis  •   Acts as lung surfactant  o   Decreasing surface tension within alveolar space preventing alveolar collapse during expiration.  •   Participates in cellular metabolism and blood coagulation  •   Important substrate for lipoprotein metabolizing enzymes:  o   Lecithin-Cholesterol Acyl Transferase (LCAT)  o   Lipoprotein Lipase  o   Hepatic Lipase  •   Gestational marker  (Fetal Lung Maturity)  o   Deficiency : neonatal respiratory distress syndrome  (RDS)  o   Lecithin/Sphingomyelin Ratio : ≥2.0 mg/dL (mature  fetal lung)  o   Method : Thin-layer Chromatography + Densitometry  ▪   Chromatography  - separation  ▪   Densitometry  - quantification   o   Specimen : Amniotic fluid (amniocentesis)  ▪   Collection should be < 39 weeks of gestation  CHOLESTEROL  •   Second most abundant lipid  •   An unsaturated steroid alcohol (Amphipathic):  o   Three 6-carbon rings (A, B, C)  o   Singe 5-carbon ring (D)  o   Single hydrocarbon side chain tail (connected to C17)    o   All are nonpolar except to hydroxyl group of ring A  •   Precursors :  o   Bile acids  – fat emulsifiers  o   Steroid hormones (progestins, glucocorticoids, mineralocorticoids, androgens, estrogens)  o   Vitamin D  ▪   Small amount of cholesterol are converted to 7-dehydrocholesterol (by sunlight) to form Vitamin D3  •   Essential component of all biological membrane (lipid bilayer)  •   Transport and excretion is promoted by estrogen  •   Not catabolized by cells (not an energy source)  •   Absorbed in small intestine in action of enterocyte protein  SOURCES OF CHOLESTEROL  •   Exogenous  (Diet)  – 15%  o   From food intake  o   Causes hypercholesterolemia  •   Endogenous   – 85%  o   Synthesized by the liver  o   HMG-CoA is the target of Statin drugs  o   Hepatic cirrhosis  is the #1 cause of  hypocholesterolemia.  ▪   Hepatic cirrhosis - Total liver malfunction  o   Liver problems affect cholesterol synthesis    FORMS OF CHOLESTEROL  •   Cholesterol   Ester  (CE)  – 70%  o   Most abundant  o   Found in plasma and serum  o   Hydrophobic  – with fatty acids esterified in the  hydroxyl group of the A ring  ▪   Facilitated by LCAT  ▪   Esterification - fatty acid connection  o   Not found in the surface of lipid layers 

          o   Lecithin-Cholesterol Acyl Transferase  (LCAT)  ▪   Normally present in human plasma  ▪   Catalyzes esterification of cholesterol (HDL) by transferring fatty acids from lecithin to cholesterol  ▪   Synthesized in the liver  ▪   Enables HDL to accumulate cholesterol as cholesterol ester  ▪   Activated by Apo-1  •   Free Cholesterol  (FC)  – 30%  o   Aka unesterified/unbound cholesterol  o   Found in plasma, serum and RBC  o   Amphipathic  – hydroxyl group is not esterified  o   Produced via lysosomal hydrolysis  o   Used for membrane, hormone and bile synthesis.  DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE  •   RV  (Desirable): <200 mg/dL  o   Conversion factor: 0.026 (mmol/L)  •   Interpretation of values :  o   Borderline : 200-239 mg/dL  o   High Cholesterol : ≥240 mg/dL  •   Evaluates risk for atherosclerosis, myocardial and coronary arterial occlusions  •   Most atherogenic lipid  o   Cholesterol  can  cause  atherosclerosis  because  it  is hard to control; least affected by diet & not catabolized for energy; can only be controlled with medication  •   Elevated serum cholesterol directly related with myocardial infarction  •   Marker : thyroid and liver function.  o   Liver dysfunction = decreased cholesterol  o   Measures synthetic function of liver  o   Thyroid hormones aid in cholesterol metabolism  o   Low thyroid hormone = high cholesterol  •   Essential in the diagnosis and management of lipoprotein disorders (affect level of cholesterol)  •   Used to monitor effectiveness of lifestyle changes and stress management.  TRIGLYCERIDE (TAG)  •   Neutral lipid  •   Ester linkage of three fatty acids and glycerol backbone  o   When metabolized, these fatty acids are released into the cells and converted into energy.  o   Facilitated by lipoprotein lipase, epinephrine, & cortisol.  •   Main storage of lipid in man (adipose tissue).  o   Can be used as source of energy during fasting states  •   An average person ingests, absorbs, resynthesizes, and transports about 60-130grams of fat daily in the body, mostly in the form of triglyceride.  o   Low caloric intake: low triglyceride levels.  DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE  •   Reference   value :  o   Conversion Factor : 0.0113 (mmol/L)  o   Normal : <150 mg/dL  o   Borderline High : 150-199 mg/dL  o   High TAG : 200-499 mg/dL  o   Very High   TAG: ≥500 mg/dL  ▪   Indicate pancreatitis (deficiency in lipase)  ▪   TAG is hydrolyzed by lipase produced in pancreas  •   2nd most atherogenic lipid  o   TAG can be a source of energy and can be controlled  o   TAG is greatly affected by diet; decrease TAG-rich food control TAG levels  •   Causes turbidity in serum/plasma (before or after overnight standing)  •   It evaluates suspected atherosclerosis and measures the body’s ability to metabolize fats. (using Lipase)  •   TAG and Cholesterol   – most important lipids in  management of coronary heart disease (CHD)  LIPOPROTEINS  LIPOPROTEIN (LPP)  •   Lipids with specialized proteins (apolipoproteins)  •   Function : transport TAG and cholesterol to sites of energy  storage and utilization  •   Cholesterol & TAG in plasma is always bound to lipoproteins.  •   Spherical in shape (10nm  – 1μm):  o   Free Cholesterol & Phospholipid: surface; amphipathic  o   Triglyceride and Cholesterol Esters: central/core region; hydrophobic    APOLIPOPROTEIN  •   Located on the surface of lipoprotein.  •   Aids in solubility of lipids and also in their transfer from the GI tract to the liver.  •   Interacts with specific cell-surface receptors and directs lipids to the correct target organs and tissues.  •   Amphipathic alpha helix   – a structural motif responsible  for the ability of lipoprotein to bind lipids  •   Maintains structural integrity of lipoprotein.  SIGNIFICANT APOLIPOPROTEINS  ApoLPP  Major  Lipoprotein  Location  Function /Description  Plasma  conc.  (mg/dL)  Chromosome  A-I  HDL, CM  Activates LCAT  90-130  11  A-II   HDL  Inhibits lipoprotein and hepatic lipases and increases plasma TAG   30-50  1  A-IV     LCAT cofactor    11  (a)     Lp(a)  Bound to ApoB-100 by disulfide bond    6  B-100     VLDL, IDL,  LDL  Ligand for the LDL receptor thus critical in the uptake of LDL by cells  80-100  2  B-48   CM  Exclusively found in CM  <5  2 

          ApoLPP  Major  Lipoprotein  Location  Function /Description  Plasma  conc.  (mg/dL)  Chromosome  C-I    CM, LDL  Inhibit uptake of VLDL and CETP in the liver  4-7  19  C-II  CM, LDL  Activated lipoprotein lipase that stimulated TAG hydrolysis   3-8  19  C-III  CM  Inhibits lipolysis of TAG-rich lipoprotein  8-15     11  D  HDL  Activates LCAT    3  E   CM, LDL,  IDL  Ligand for LDL receptor and CM remnant receptor Facilitation of uptake of chylomicron remnant and IDL  *Apo E-4 isoform  – shown  to have increased risk of developing Alzheimer’s  disease  3-6  19  •   Important Apolipoproteins  o   A-1 -  most abundant   o   B-100 -  second most abundant   o   B-48 -  exclusive for chylomicrons   o   (a)  - exclusive in Lp(a)   MAJOR LIPOPROTEINS  CHYLOMICRONS (CM)  •   Largest and least dense of the lipoprotein particles  o   Gives turbidity or milky appearance on serum (postprandial)  o   Readily float at the top of plasma giving creamy layer (after few hours or overnight at 4  ̊C)  •   Produces from the intestine from dietary fat  •   Transports dietary TAG to liver, muscle, and fat deposits.  •   Non-atherogenic lipoprotein (do not cause atherosclerosis)  o   Due to large size, they do not fit in blood vessel  •   Major composition : 90% TAG (non- fasting plasma) + 1-2% Protein  •   Apolipoprotein : Apo B-48, Apo A-I, Apo  C and Apo E  o   Apo B - 48  - exclusive to CM  •   Density : <0.95 g/mL  VERY LOW DENSITY LIPOPROTEIN (VLDL)  •   Pre- β Lipoprotein  •   Transport endogenous TAG from the liver to muscle, fat deposit and peripheral tissue (arteries)  •   Atherogenic lipoprotein  •   Second lightest lipoprotein  •   Prolonged high fat diet leads to elevated TAG in VLDL particle  •   Always floating in the middle of serum creating homogenous turbidity before and after overnight standing.  •   Major composition :  o   65% TAG (fasting plasma) + 6-10% Protein + 16% CE  •   Apolipoprotein : Apo B-100, Apo C and Apo E  o   Apo B-100  - most abundant  •   Density : 0.95-1.006 g/mL      STANDING PLASMA TEST  •   aka Overnight standing test, Refrigerator test  •   Used to differentiate CM and VLDL  •   If serum/plasma is turbid  •   Sample : Serum/plasma  •   Procedure :  o   Store sample at 4  ̊C overnight in vertical position  •   Only test in clinical chemistry that do not use reagent  •   Interpretation of Result :  o   Chylomicrons  - There is creamy later on top of the  sample but the supernatant is clear.  o   VLDL  - No creamy layer on top but has turbid  supernatant  o   Chylomicrons & VLDL  - Creamy layer on top of  sample and turbid supernatant  HIGH DENSITY LIPOPROTEIN (HDL)  •   α-lipoprotein  •   good lipoprotein/cholesterol  •   The smallest lipoprotein but the most dense  •   Produced in the liver and intestine  •   Maintains equilibrium of cholesterol in peripheral cells  o   Transport excess cholesterol from peripheral tissues and return it to liver (Reverse Cholesterol Transport)  •   Two types:  o   HDL 2   – more efficient in delivering lipids to liver  o   HDL 3   •   Major Composition : Phospholipid (30%) + 45-50%  Protein + 20% CE  o   Lipoprotein with the least amount of lipid  •   Apolipoprotein :  Apo A-I  (abundant), Apo A-II, Apo C  •   Density : 1.063-1.210 g/mL  LOW DENSITY LIPOPROTEIN (LDL)  •   β-lipoprotein  •   Synthesized by the liver  o   End product of VLDL catabolism in the liver  •   Most abundant lipoprotein (50% of total lipoprotein fraction)  •   Transport dietary cholesterol to peripheral tissue (arteries)  o   Bad cholesterol (atherogenic)  •   Primary target of cholesterol lowering therapy  o   1% decrease LDL = 2% decrease in risk of atherosclerosis  •   Important in assessing patients with or without coronary heart disease (CHD)  •   Major composition : 50% CE + 18% protein & phospholipid  o   Most cholesterol-rich lipoprotein  o   Most atherogenic lipoprotein  •   Apolipoproteins :  Apo B-100  (abundant), Apo E  •   Density : 1.019-1.063 g/mL  DIAGNOSTIC SIGNIFICANCE  •   High-Density Lipoprotein  o   Indirect marker for atherosclerosis  o   Diagnostic values :  ▪   Conversion factor : 0.025 mmol/L  ▪   Reference value : 40 mg/dL  ▪   High   risk  (CHD, AMI): <35 mg/dL  ▪   Cardioprotective : ≥65 mg/dL  •   Prevents deposition of cholesterol in blood vessels 

          •   Low-Density Lipoprotein  o   Diagnostic values :  ▪   Optimal : <100 mg/dL  ▪   Above optimal : 100-129 mg/dL  ▪   Borderline : 130-159 mg/dL  ▪   High : 160-189 mg/dL  ▪   Very High : ≥190 mg/dL  ▪   160 mg/dL : indication of therapy (medication)  o   May lead to acute myocardial infarction  CHEMICAL COMPOSITION OF LPP    Triglyceride  Cholesterol  Ester  Free  Cholesterol  Phospholipid  Protein    CM  80-95%  2-4%  1-3%  3-6%  1-2%  VLDL  45-65%  16-22%  4-8%  15-20%  6-10%  LDL  4-8%  45-50%  6-8%  18-24%  18-22%  HDL  2-7%  15-20%  3-5%  26-32%  45-55%    MINOR LIPOPROTEINS  INTERMEDIATE DENSITY LIPOPROTEIN (IDL)  •   VLDL remnant   – intermediate product of VLDL catabolism  •   Subclass of LDL   – IDL are converted to LDL  •   It migrated either in pre- β or β region (electrophoresis)  •   Positive IDL   – abnormal  o   Should be converted readily to LDL  o   Seen in Type 3 dysbetalipoproteinemia due to deficiency of Apo E-III  •   Major apolipoprotein : Apo B-100  •   Density : 1.006-1.019 g/mL  LIPOPROTEIN (a)/Lp(a)  •   Similar to LDL (density and composition)  •   Has variable migration (electrophoresis): pre- β, or  sometimes between LDL and albumin  •   Similar structure with plasminogen  •   aka Sinking pre- β lipoprotein  o   similar to LDL but migrates to pre-  β region  •   Independent risk factor for atherosclerosis  o   Normally present in the blood (fasting or non-fasting)  o   >30 mg/dL   – risk of premature CHD and stroke  •   Major apolipoprotein : Apo B-100, Apo(a) (only in Lp(a)  •   Density : 1.045-1.080 g/mL  ABNORMAL LIPOPROTEINS  LIPOPROTEIN X  •   Abnormal lipoprotein found in obstructive jaundice and LCAT deficiency  •   Specific and sensitive indicator of cholestasis  •   Only lipoprotein migrating towards the cathode  o   All LPP migrates toward the anode  •   Removed by reticuloendothelial system (spleen and liver)  •   Major composition : Phospholipid and Free Cholesterol  (90%)  •   Protein fraction : Apo C and albumin  β-VLDL  •   Due to defective catabolism of VLDL  o   IDL is also present due to defective catabolism of VLDL to LDL  •   Floating β-lipoprotein  o   Has the density of VLDL by ultracentrifugation (<1.006 g/mL)  •   Abnormally migrating β-VLDL  o   Migrates with LDL in the β region (electrophoresis)  •   VLDL rich in Cholesterol  o   Has more cholesterol content than VLDL  •   Found in Type 3 hyperlipoproteinemia or dysbetalipoproteinemia  LIPID TRANSPORT & LIPOPROTEIN METABOLISM  4 MAJOR PATHWAYS  •   Exogenous Pathway  o   Transport dietary lipids from intestine to the liver and peripheral cells  •   Endogenous Pathway  o   Transfer hepatically derived lipids (TAG) to peripheral cells for energy metabolism  •   Intracellular Cholesterol Transport Pathway  o   Maintains cellular homeostasis of cholesterol  •   Reverse Cholesterol Transport Pathway  o   Remove excess cellular cholesterol from peripheral cells and return it to the liver for excretion.  EXOGENOUS PATHWAY  •   Involves absorption of triglyceride and cholesterol from intestine to the liver and peripheral cells.  •   Largely mediated by  chylomicrons   o   Upon diet, CM usually increase  •   CM are released into lymph and then enters the circulation  •   When released to the circulation, CM acquire apolipoproteins from HDL (Apo E and Apo C-II)  •   Apo E   – ligand for uptake of lipid by liver  •   Apo C-II   – activated Lipoprotein lipase found in endothelial  cells will hydrolyze triglyceride from chylomicrons to free fatty acids.  o   Liberated fatty acids will bind with albumin then taken up my muscle cells (to be used as energy)  o   Chylomicrons are transformed into smaller particles (chylomicron remnants) in the process  o   Readily removed by the liver  o   Lipoprotein lipase - facilitate the hydrolysis of TAG to fatty acids      ENDOGENOUS PATHWAY  •   Lipids produced from the liver are transported to peripheral cells for energy metabolism.  •   Mediated by  Apo B-100-containing lipoproteins (LDL,  VLDL) 

          •   VLDL  contains Apo B-100 and Apo C-II  o   VLDL contains TAG and EC located in its core  •   Apo-CII  will activate Lipoprotein lipase on endothelial cells   o   Leading to hydrolysis of TAG to fatty acids  o   Free fatty acids - taken up by cell for energy production.  •   Lipolysis of TAG in the core of VLDL transforms it to IDL and eventually to LDL  •   Cholesterol Ester Transfer Protein (CETP)  o   Removes TAG from LDL and replace it with cholesterol esters from HDL  o   LDL (with CE) will return to the liver.  o   The cholesterol in the liver from LDL:  ▪   Reused for secretion of lipoprotein  ▪   Used in production of bile salts  ▪   Excreted into the bile    INTRACELLULAR CHOLESTEROL TRANSPORT PATHWAY  •   Maintains cellular homeostasis of cholesterol  •   Cholesterol  - though important cell membrane component.  Excess shall be removed as it is toxic to the cell.  o   Excess cholesterol may be deposited in blood vessels causing atherosclerosis  •   Most lipoprotein receptors delivers lipoprotein particles to the lysosome for degradation.  •   CE are unesterified to FC by lysosomal acid lipase  •   The  free cholesterol :  o   Used for membrane biogenesis  o   Stored after reesterification by ACAT  o   Removed from cell by the reverse cholesterol transport pathway    REVERSE CHOLESTEROL TRANSPORT PATHWAY  •   Removal of excess cholesterol from the peripheral cells to the liver for excretion  •   Cholesterol are pumped out from the cell by ABCA1 then bind to HDL  •   LCAT will esterify cholesterol on HDL.  •   Cholesterol ester will then be removed from HDL via binding to SR-BI receptor  •   HDL with removed CE is returned to the circulation  •   CETP transfers CE from HDL to LDL then eventually removed from the circulation by hepatic LDL receptor    ENZYMES IN LIPOPROTEIN METABOLISM  •   Lipoprotein Lipase (LPL)  o   Hydrolyzes TAG and CE in lipoproteins  •   Hepatic Lipase  o   Hydrolyzes TAG and CE in HDL  o   Hydrolyzes lipids on VLDL and IDL  •   Lecithin Cholesterol Acyl Transferase (LCAT)  o   Catalyzes the esterification of cholesterol from HDL  o   Enables HDL to accumulate cholesterol as cholesterol ester  •   Endothelial Lipase  o   Hydrolyzes phospholipids and TAG in HDL  •   ATP-binding Cassette Protein A1 (ABCA1)  o   For efflux of cholesterol from peripheral cells into HDL  DISORDER ASSOCIATED WITH   LIPIDS AND LIPOPROTEINS  FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA (TYPE 2a)  •   Autosomal dominant disorder  •   Defective or deficient LDL receptors  o   Cannot bind and clear LDL  •   Laboratory findings : TC and LDL-C (2-3x above normal)  •   Clinical findings :  o   Xanthelasma  o   Planar (tendon) xanthomas  FAMILIAL DYSBETALIPOPROTEINEMIA  •   Type 3 Hyperlipoproteinemia  •   Accumulation of β-VLDL and chylomicron remnants  •   (+) Apo E2/2 (rare form of Apo E)  •   Laboratory findings :  o   Equal elevation of cholesterol and TAG  o   (+) β-VLDL  •   Clinical findings : xanthomas & premature vascular  disease 

          •   Screening test : measurement of VLDL-C/Cholesterol ratio  o   Reference value  (VLDL-C/Cholesterol Ratio): 0.2  o   Type 3 hyperlipoproteinemia : >0.3  ABETALIPOPROTEINEMIA  •   Bassen-Kornzweig Syndrome  •   Autosomal recessive disorder  •   Defective Apo-B synthesis  o   VLDL, LDL, CM are absent  o   Decrease cholesterol and TAG levels  o   Defects in absorption of vitamins A, E, K  ▪   Vitamin D absorption - not chylomicron dependent  •   Characterized by cerebellar ataxia, acanthocytosis, fat malabsorption  HYPOBETALIPOPROTEINEMIA  •   Defect in Apo-B gene (encodes for production of Apo-B)  •   Decreased : LDL, Total Cholesterol  •   Decreased or normal : VLDL, TAG  NIEMANN-PICK DISEASE  •   Lipid storage disorder  •   Associated with accumulation of sphingomyelin in the bone marrow, spleen and lymph node.  •   Deficiency of  Sphingomyelinase   enzyme ( removes  phosphoryl choline from sphingomyelin)  TANGIER DISEASE  •   Autosomal recessive disorder  •   Mutation in ABCA1 gene on Chromosome #9 resulting to deficiency of ABCA1   o   ABCA1 - pumping excess cholesterol from cell to HDL  o   ABCA1 transfers cholesterol and phospholipid from the cell into Apo A1 proteins in plasma  o   HDL is significantly reduced from increased catabolism  ▪   HDL 1-2 mg/dL  •   Laboratory findings : low blood cholesterol (50-80 mg/dL)  •   Clinical findings : orange or yellow discoloration of the  tonsils and pharynx  LIPOPROTEIN LIPASE (LPL) DEFICIENCY  •   Rare autosomal recessive trait characterized by hyperchylomicronemia (Type I)  •   Mutations in LPL gene (encode production of LPL)  •   Inability to clear chylomicrons due to absent Lipoprotein Lipase  •   Laboratory findings : TAG of 10,000 mg/dL (postprandial)  •   Patients do not develop premature coronary heart disease  •   Symptomatology :  o   Eruptive xanthomas   – fat build-up under skin surface  o   Lipemia retinalis   – occurs when TAG exceeds 2000- 4000 mg/dL  o   Abdominal pain, pancreatitis  - high TAG   LCAT DEFICIENCY  •   Mutation in LCAT gene (encode production of LCAT)  o   Complete LCAT deficiency  •   Laboratory findings :  o   HDL-C : <10 mg/dL (due to increased HDL catabolism)  o   Total Cholesterol : normal or high  •   Clinical findings : Corneal opacity, normocytic anemia,  renal failure (young adults)  •   Fish-eye disease   – Milder form of LCAT  o   partial LCAT deficiency  TAY SACHS DISEASE  •   A neurodegenerative disorder of lipid metabolism characterized by a deficiency of enzyme hexosaminidase A, which results in accumulation of sphingolipids in brain  ANDERSON’S DISEASE  •   Chylomicron Retention Disease  •   Distinct from abetalipoproteinemia  – only affects Apo-B48  •   Laboratory findings : hypocholesterolemia  •   Clinical findings : fat malabsorption & low plasma lipid lvls  SITOSTEROLEMIA  •   Autosomal recessive disorder  •   Mutations in ABCG8 or ABCG5 genes (Chromosome 2p21)  •   Phytosterols  (plant sterols) are absorbed and accumulate  in the plasma and peripheral tissues; cholesterol in plants  •   Laboratory findings : high serum LDL (mostly during  childhood)  FREDRICKSON-LEVY CLASSIFICATION OF  HYPERLIPOPROTEINEMIA  TYPE 1 HYPERLIPOPROTEINEMIA  •   Type 1 hyperchylomicronemia  •   Familial LPL deficiency  •   Inability to convert chylomicron to chylomicron remnant by Lipoprotein lipase  •   Increased : chylomicron, TAG, Apo B-48  o   Serum  with creamy layer on top over clear serum  •   Normal or increased cholesterol  TYPE   2a   HYPERLIPOPROTEINEMIA   •   A block in LDL catabolism and defective Apo-B protein that do not bind to LDL receptor.  •   Increased : LDL, Cholesterol, Apo-B 100  o   Serum : Clear  •   Normal : Triglyceride  TYPE 2b HYPERLIPOPROTEINEMIA  •   Familial combined hyperlipidemia  •   Most common primary hyperlipidemia  •   Increased : LDL, VLDL, Cholesterol, TAG, Apo B-100  o   Serum : Clear to slightly turbid  TYPE 3 HYPERLIPOPROTEINEMIA  •   Type 3 Dysbetalipoproteinemia  •   Presence of floating β-VLDL and IDL  •   Increased : IDL, β-VLDL, Total Cholesterol, Triglyceride,  Apo E-II  o   Serum:  Creamy top layer sometimes present over a  turbid layer  •   Decreased : Apo E-III   

          TYPE 4 HYPERLIPOPROTEINEMIA  •   Hypertriglyceridemia  •   Inability to convert VLDL to IDL and LDL  •   Increased : VLDL, TAG, Apo B-100  o   Serum : turbid  TYPE 5 HYPERLIPOPROTEINEMIA  •   Associated with LPL deficiency  •   Inability to breakdown TAG  •   Increased : VLDL, TAG, Chylomicrons, Apo B-100,   Apo B-48.  o   Cholesterol : slightly to moderately increased  o   Serum : turbid with creamy layer on top  SUMMARY OF FREDRICKSON-LEVEY CLASSIFICATION OF HYPERLIPOPROTEINEMIA  Types  TAG  CHOLE LDL  VLDL  CM  ↑ APO  Serum  Appearance  Type 1  ↑  N   N  N  ↑  Apo B-48  Creamy layer on  top of clear serum  Type 2a  N  ↑  ↑  N  N  Apo B-100  Clear  Type 2b  ↑  ↑  ↑  ↑  N  Apo B- 100  Clear or slightly  turbid  Type 3  ↑  ↑  N  ↑*  N  Apo E-II   Creamy layer  sometimes on top of turbid serum  Type 4  ↑  N  N  ↑  N  Apo B-100  Turbid  Type 5  ↑  ↑  N  ↑  ↑  Apo B-100,  Apo B-48  Turbid with creamy layer on top  •   *  β-VLDL  •